Chronic Dietary Exposure to Environmental Levels of Glyphosate Increases the Risk of Reproductive Dysfunction in Male Mice.
Environ Sci Technol · 2025 · 59:15705-15719 · PMID 40698942 · 등급5 동물·현장 동물시험 · 비발암 건강영향 > 생식독성 · 포유동물 · 식이
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글리포세이트(GLY)의 광범위한 사용은 생식 건강에 미치는 유해한 영향으로 인해 상당한 대중적 우려를 야기하였으나, 그 독성 메커니즘은 여전히 불분명하다. 본 연구는 생체 내 및 시험관 내 연구를 통해 GLY가 남성 생식 건강에 미치는 영향을 규명하는 것을 목표로 하였다. 데이터 분석 결과, 만성적인 환경 수준의 GLY 노출은 마우스에서 정자 질과 정자 형성 세포 수를 감소시키는 것으로 나타났다. 전사체학적 및 대사체학적 분석을 통해 GLY가 주요 해당과정 속도 제한 효소인 HK2와 PFK1의 발현을 하향 조절하고 젖산(lactate)의 풍부도를 감소시켰으며, 정자 질과 젖산 수치 사이에 강한 양의 상관관계가 확립되었다. 추가적인 분석에서는 GLY가 네 가지 해당과정 핵심 단백질의 발현을 억제하고 HK2의 미토콘드리아 국소화를 방해하는 것을 보여주었다. 분자 도킹 및 면역침전 분석은 HK2가 미토콘드리아 외막의 VDAC1에 결합하며, 이 상호작용이 GLY에 의해 억제됨을 확인하였다. 이러한 억제는 VDAC1 올리고머화를 저해하는 억제제인 VBIT-4에 의해 유의하게 완화되었다. 특히, 과도한 미토콘드리아 분열로 인한 산화 스트레스 매개 VDAC1 올리고머화가 GLY가 세르톨리 세포에서 해당과정을 억제하는 주요 메커니즘으로 규명되었다. 요약하자면, 본 연구는 GLY가 VDAC1-HK2-해당과정 축을 통해 정자 생성을 손상시키는 새로운 대사 조절 기전을 밝혀냈으며, 이는 GLY 유발 생식 독성 및 관련 환경 위험을 예방하는 데 중요한 통찰력을 제공한다.ORIGINAL ABSTRACT
Extensive use of glyphosate (GLY) has aroused significant public concerns due to its adverse effects on reproductive health, but the toxic mechanism remains unclear. This study was designed to elucidate the effects of GLY on male reproductive health by in vivo and in vitro studies. Data showed that chronic environmental levels of GLY reduced sperm quality and spermatogenic cell number in mice. Transcriptomic and metabolomic analyses revealed that GLY downregulated key glycolytic rate-limiting enzymes HK2 and PFK1, and decreased lactate abundance, while a strong positive correlation between sperm quality and lactate level was established. Further assays showed that GLY inhibited the expression of four glycolytic key proteins and disrupted the HK2 mitochondrial localization. Molecular docking and immunoprecipitation assays confirmed that HK2 binds to VDAC1 on the mitochondrial outer membrane, which was inhibited by GLY. This inhibition was significantly alleviated by VBIT-4, an inhibitor of VDAC1 oligomerization. Notably, oxidative stress-mediated VDAC1 oligomerization due to excessive mitochondrial fission was identified as a key mechanism by which GLY inhibits glycolysis in Sertoli cells. In summary, this study uncovers a novel metabolic regulatory mechanism by which GLY impairs spermatogenesis via the VDAC1-HK2-glycolysis axis, providing critical insights for preventing GLY-induced reproductive toxicity and related environmental risks.| 저자 | Ren, Y. L.; Li, Z. F.; Chen, K.; Zhang, H. J.; Liang, Q.; Li, Y.; Liu, B. Y.; Wang, L. |
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| 저널 | Environmental science & technology |
| 권·호·쪽 | 59(30), 15705-15719 |
| PMID | 40698942 |
| DOI | 10.1021/acs.est.5c03589 |
| MeSH | Animals; Male; Glycine; Glyphosate; Mice; Dietary Exposure; Reproduction; Glycolysis; Herbicides |