Glyphosate and AMPA-induced apoptosis and epigenetic alterations in HepG2 Cells: Upregulation of p53-BAX-CASP pathways.
Food Chem Toxicol · 2025 · 203:115605 · PMID 40578477 · 등급6 세포·모델 세포실험 · 발암성 > 산화스트레스·기전 · 세포 · AMPA
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글리포세이트와 그 대사산물인 아미노메틸포스폰산(AMPA)은 잠재적인 독성 영향을 가진 환경 오염 물질이다. 본 연구는 HepG2 세포에서 글리포세이트와 AMPA가 유도하는 세포자멸사 및 후성유전학적 변화를 조사하는 것을 목표로 하였다. 24시간 노출 후, 글리포세이트와 AMPA의 IC50 값은 각각 6.19 mM 및 8.13 mM이었다. 기전 분석은 세포독성이 낮은 농도(50–500 μM)에서 수행되었다. Annexin V/PI 유세포 분석 결과, AMPA는 초기 세포자멸사를 유의하게 증가시켰으며(최대 116 %, p < 0.001), 글리포세이트는 후기 세포자멸사를 증가시켰다(최대 145 %, p < 0.001). 유전자 발현 분석 결과, p53(≥1.49-fold), BAX(≥1.82-fold), CASP3(≥1.37-fold), 및 CASP9(≥1.83-fold)의 유의한 상향 조절이 관찰되었으며, BCL2는 유의한 변화가 없었다. 후성유전학적 분석에 따르면, 글리포세이트와 AMPA 모두 100–250 μM 농도에서 전반적인 DNA 메틸화 증가를 보였으며(fold change 1.43~1.62-fold, p < 0.05), DNA 메틸전달효소 유전자 DNMT1(≥2.44-fold), DNMT3A(≥1.65-fold), 및 DNMT3B(≥1.65-fold)가 상향 조절되었다. 추가적으로, 히스톤 변형 프로파일링은 H3K27me3, H3K9me3, 및 H3K9ac의 증가된 수준(p < 0.05)과 함께 G9a(≥1.64-fold), EZH2(≥2.14-fold), SETD1B(≥2.15-fold), HAT1(≥2.40-fold), 및 SIRT1(≥2.57-fold)의 발현 증가, 그리고 SUV39H1(≥0.27-fold)의 하향 조절을 보여주었다. 이러한 발견들은 글리포세이트와 AMPA 독성의 분자적 기전을 밝히고, 세포자멸사를 후성유전학적 변화와 연결하며 그 위험에 대한 이해를 높인다.ORIGINAL ABSTRACT
Glyphosate and its metabolite aminomethylphosphonic acid (AMPA) are environmental contaminants with potential toxic effects. This study aimed to investigate apoptosis and epigenetic alterations induced by glyphosate and AMPA in HepG2 cells. The IC50 values for glyphosate and AMPA were 6.19 mM and 8.13 mM, respectively, following 24 h exposure; mechanistic assays were conducted at sub-cytotoxic concentrations (50-500 μM). Annexin V/PI flow cytometry revealed that AMPA significantly increased early apoptosis (up to 116 %, p < 0.001), while glyphosate elevated late apoptosis (up to 145 %, p < 0.001). Gene expression analysis showed significant upregulation of p53 (≥1.49-fold), BAX (≥1.82-fold), CASP3 (≥1.37-fold), and CASP9 (≥1.83-fold), with no significant change in BCL2. Epigenetic analysis indicated that both glyphosate and AMPA increased global DNA methylation, with fold changes ranging from 1.43 to 1.62-fold at concentrations of 100-250 μM (p < 0.05). DNA methyltransferase genes DNMT1 (≥2.44-fold), DNMT3A (≥1.65-fold), and DNMT3B (≥1.65-fold) were upregulated. Additionally, histone modification profiling showed elevated levels of H3K27me3, H3K9me3, and H3K9ac (p < 0.05), alongside increased expression of G9a (≥1.64-fold), EZH2 (≥2.14-fold), SETD1B (≥2.15-fold), HAT1 (≥2.40-fold), and SIRT1 (≥2.57-fold), and downregulation of SUV39H1 (≥0.27-fold). These findings reveal the molecular mechanisms of glyphosate and AMPA toxicity, linking apoptosis to epigenetic alterations and enhancing understanding of their risks.| 저자 | Mehtiyev, T.; Guler, Z. R.; Aktan, E.; Ozden, S. |
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| 저널 | Food and chemical toxicology : an international journal published for the British Industrial Biological Research Association |
| 권·호·쪽 | 203, 115605 |
| PMID | 40578477 |
| DOI | 10.1016/j.fct.2025.115605 |
| MeSH | Humans; Apoptosis; bcl-2-Associated X Protein; Caspase 3; DNA Methylation; Epigenesis, Genetic; Glycine; Glyphosate; Hep G2 Cells; Herbicides; Isoxazoles; Tumor Suppressor Protein p53; Up-Regulation; Organophosphorus Compounds; Tetrazoles |