Use of Shotgun Metagenomics and Metabolomics to Evaluate the Impact of Glyphosate or Roundup MON 52276 on the Gut Microbiota and Serum Metabolome of Sprague-Dawley Rats.
Environ Health Perspect · 2021 · 129:17005 · PMID 33502259 · 등급5 동물·현장 동물시험 · 비발암 건강영향 > 장내미생물 · 사람 · 제형(GBH)
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배경: 글리포세이트가 위장관 미생물의 시키미산 경로를 억제할 수 있는지에 대한 논쟁이 있으며, 이는 잠재적인 건강 영향을 내포한다. 목표: 본 연구에서는 글리포세이트 또는 대표적인 EU 제초제 제형인 Roundup MON 52276가 쥐의 장내미생물총에 미치는 영향을 평가하였다. 방법: 90일 독성 시험을 통해, 글리포세이트 [0.5, 50, 175 mg/kg 체중/일] 또는 동일한 글리포세이트 등가 용량의 MON 52276에 노출된 쥐를 대상으로, 맹장 미생물군 유전체 전사체학(shotgun metagenomics)과 혈청 및 맹장 대사체학을 결합하여 그 영향을 평가하였다. 결과: 글리포세이트와 MON 52276 처리는 맹장에 시키미산과 3-탈수시키미산의 축적을 유발하였으며, 이는 장내미생물총에서 시키미산 경로의 5-엔올피루빌시키미산-3-인산 합성효소(5-enolpyruvylshikimate-3-phosphate synthase)가 억제되었음을 시사한다. 글리포세이트 및 MON 52276 처리 후 맹장 미생물총에서 시스테인일글리신, γ-글루타밀글루타민, 그리고 발릴글리신 수치가 증가하였다. 변화된 맹장 대사체는 혈청 내에서 차등적으로 발현되지 않아, 글리포세이트와 MON 52276가 장내 미생물 대사에 미치는 영향이 생리학적 생화학에 제한적인 결과를 초래했음을 시사한다. 글리포세이트 처리와 함께 차등적으로 발현된 혈청 대사체는 니코틴아마이드, 분지형 아미노산, 메티오닌, 시스테인, 그리고 타우린 대사와 연관되어 있었으며, 이는 산화 스트레스에 대한 반응을 나타낸다. MON 52276는 글리포세이트보다 유사하지만 더 두드러진 혈청 대사체 영향을 보였다. 맹장의 유전체 전사체학 분석 결과, 글리포세이트와 MON 52276 처리 시 Eggerthella spp., Shinella zoogleoides, Acinetobacter johnsonii, 및 Akkermansia muciniphila의 수준이 증가하였다. Shinella zoogleoides는 MON 52276 노출 시에만 더 높게 나타났다. Lacticaseibacillus rhamnosus 균주를 이용한 시험관 내 배양 분석에서는 Roundup GT plus가 MON 52276와 글리포세이트가 영향을 미치지 않은 농도에서 성장을 저해하는 것으로 나타났다. 논의: 본 연구는 살충제의 독성 영향을 조사하기 위한 다중 오믹스 접근법의 강력함을 강조한다. 다중 오믹스는 글리포세이트와 MON 52276가 쥐 장내미생물총에서 시키미산 경로를 억제했음을 밝혔다. 본 연구 결과는 인간에게 미치는 글리포세이트 제초제의 영향을 평가하기 위한 역학 연구의 바이오마커 개발에 활용될 수 있다. https://doi.org/10.1289/EHP6990.ORIGINAL ABSTRACT
BACKGROUND: There is intense debate on whether glyphosate can inhibit the shikimate pathway of gastrointestinal microorganisms, with potential health implications. OBJECTIVES: We tested whether glyphosate or its representative EU herbicide formulation Roundup MON 52276 affects the rat gut microbiome. METHODS: We combined cecal microbiome shotgun metagenomics with serum and cecum metabolomics to assess the effects of glyphosate [0.5, 50, 175mg/kg body weight (BW) per day] or MON 52276 at the same glyphosate-equivalent doses, in a 90-d toxicity test in rats. RESULTS: Glyphosate and MON 52276 treatment resulted in ceca accumulation of shikimic acid and 3-dehydroshikimic acid, suggesting inhibition of 5-enolpyruvylshikimate-3-phosphate synthase of the shikimate pathway in the gut microbiome. Cysteinylglycine, γ-glutamylglutamine, and valylglycine levels were elevated in the cecal microbiome following glyphosate and MON 52276 treatments. Altered cecum metabolites were not differentially expressed in serum, suggesting that the glyphosate and MON 52276 impact on gut microbial metabolism had limited consequences on physiological biochemistry. Serum metabolites differentially expressed with glyphosate treatment were associated with nicotinamide, branched-chain amino acid, methionine, cysteine, and taurine metabolism, indicative of a response to oxidative stress. MON 52276 had similar, but more pronounced, effects than glyphosate on the serum metabolome. Shotgun metagenomics of the cecum showed that treatment with glyphosate and MON 52276 resulted in higher levels of Eggerthella spp., Shinella zoogleoides, Acinetobacter johnsonii, and Akkermansia muciniphila. Shinella zoogleoides was higher only with MON 52276 exposure. In vitro culture assays with Lacticaseibacillus rhamnosus strains showed that Roundup GT plus inhibited growth at concentrations at which MON 52276 and glyphosate had no effect. DISCUSSION: Our study highlights the power of multi-omics approaches to investigate the toxic effects of pesticides. Multi-omics revealed that glyphosate and MON 52276 inhibited the shikimate pathway in the rat gut microbiome. Our findings could be used to develop biomarkers for epidemiological studies aimed at evaluating the effects of glyphosate herbicides on humans. https://doi.org/10.1289/EHP6990.| 저자 | Mesnage, R.; Teixeira, M.; Mandrioli, D.; Falcioni, L.; Ducarmon, Q. R.; Zwittink, R. D.; Mazzacuva, F.; Caldwell, A.; Halket, J.; Amiel, C.; Panoff, J. M.; Belpoggi, F.; Antoniou, M. N. |
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| 저널 | Environmental health perspectives |
| 권·호·쪽 | 129(1), 17005 |
| PMID | 33502259 |
| DOI | 10.1038/s41588-018-0135-7 |
| MeSH | Acinetobacter; Animals; Blood; Gastrointestinal Microbiome; Glycine; Herbicides; Metabolome; Metabolomics; Metagenomics; Rats; Rats, Sprague-Dawley; Glyphosate |