Comparison of the effect of glyphosate and glyphosate-based herbicide on hippocampal neurogenesis after developmental exposure in rats.
Toxicology · 2023 · 483:153369 · PMID 36332718 · 등급5 동물·현장 동물시험 · 비발암 건강영향 > 신경독성 · 포유동물 · 식이 · 제형(GBH)
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증가하는 증거들은 글리포세이트(GlyP) 기반 제초제(GBHs)가 발달 신경독성을 유발함을 시사한다. 본 연구는 랫트의 해마 신경 발생에 대한 GlyP 및 GBH의 발달 노출 영향을 조사하였다. 어미를 임신일 6일부터 출산 후 일령 21일까지 1.5% 또는 3.0% GlyP가 포함된 사료나 1.0% GBH(0.36% GlyP 함유)가 포함된 음수로 처리하였다. 1.5%-GlyP, 3.0%-GlyP 및 GBH 그룹의 어미는 임신 기간 동안 각각 1.04, 2.16, 및 0.25 g GlyP/kg 체중(BW)/일을, 수유 기간 동안에는 각각 2.27, 4.65, 및 0.58 g GlyP/kg BW/일을 섭취하였다. 이유 시점에 3.0% GlyP- 및 GBH-노출 자손은 체중 감소를 보였으며, 후자 역시 뇌 무게 감소를 보였다. 두 화합물 모두 신경 발생 영역에서 신경 전구 세포 증식을 억제하였고, GlyP 노출 자손은 TUBB3+ 미성숙 과립세포 수의 감소를 보였다. 대조적으로, 두 화합물 모두 ARC+ 과립세포 수를 증가시켜 시냅스 가소성의 증가를 시사하였다. 두 화합물 모두 치아이랑에서 항산화 유전자(Cat 및 Sod2)를 하향 조절하여 산화 스트레스에 대한 민감성 증가를 시사하였으며, 이는 신경 발생 억제와 관련될 수 있다. 성체 시기에는 GBH 단독으로 체중과 뇌 무게의 지속적인 감소를 유지하였다. 두 화합물 모두 해마의 말론디알데하이드(MDA) 수치를 증가시키고 치아이랑에서 Cat을 상향 조절하여 산화 스트레스 유도를 시사하였다. 두 화합물 모두 Casp9를 상향 조절하였으며, GBH는 신경 전구 세포 세포자멸사를 증가시켜 산화 스트레스와 관련된 신경 발생 장애를 시사하였다. GBH는 COX2+ 과립세포 수를 증가시켰고, 두 화합물 모두 Arc를 상향 조절하여 시냅스 가소성 증가를 시사하였다. 이러한 결과들은 GlyP 및 GBH가 해마에서 성체 시기까지 신경 발생 장애에 유사한 영향을 미치며, 이는 보상 반응과 산화 스트레스 반응 유도와 관련될 수 있음을 시사한다. 그러나 성체 시기의 영향은 GBH에서 더 뚜렷하게 나타나, GBH에 포함된 계면활성제가 GlyP의 강화된 신경독성에 기여했을 수 있으며, 이는 일반적인 독성의 증가와 유사하다.ORIGINAL ABSTRACT
Increasing evidence indicates that glyphosate (GlyP)-based herbicides (GBHs) induce developmental neurotoxicity. The present study investigated the developmental exposure effect of GlyP and GBH on hippocampal neurogenesis in rats. Dams were treated from gestational day 6 to day 21 post-delivery on weaning with a diet containing 1.5% or 3.0% GlyP or drinking water with 1.0% GBH (containing 0.36% GlyP). Dams in the 1.5%-GlyP, 3.0%-GlyP, and GBH groups received 1.04, 2.16, and 0.25 g GlyP/kg body weight (BW)/day during gestation, and 2.27, 4.65, and 0.58 g GlyP/kg BW/day during lactation, respectively. On weaning, 3.0% GlyP- and GBH-exposed offspring decreased the BW, and the latter also decreased the brain weight. Both compounds suppressed neural progenitor cell proliferation in the neurogenic niche, and GlyP-exposed offspring showed a decreased number of TUBB3+ immature granule cells. In contrast, both compounds increased the number of ARC+ granule cells, suggesting increased synaptic plasticity. Both compounds downregulated antioxidant genes (Cat and Sod2) in the dentate gyrus, suggestive of increased sensitivity to oxidative stress, which might be related to the suppression of neurogenesis. At the adult age, GBH alone sustained decreases in body and brain weights. Both compounds increased hippocampal malondialdehyde levels and upregulated Cat in the dentate gyrus, suggesting induction of oxidative stress. Both compounds upregulated Casp9, and GBH increased neural progenitor cell apoptosis, suggesting disruption of neurogenesis related to oxidative stress. GBH increased the number of COX2+ granule cells, and both compounds upregulated Arc, suggesting increased synaptic plasticity. These results suggest that GlyP and GBH might cause similar effects on disruption of neurogenesis accompanying compensatory responses and induction of oxidative stress responses through the adult age in the hippocampus. However, effects on adult age were more evident with GBH, suggesting that the surfactants contained in GBH might have contributed to the enhanced neurotoxicity of GlyP, similar to the enhanced general toxicity.| 저자 | Ojiro, R.; Okano, H.; Takahashi, Y.; Takashima, K.; Tang, Q.; Ozawa, S.; Zou, X.; Woo, G. H.; Shibutani, M. |
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| 저널 | Toxicology |
| 권·호·쪽 | 483, 153369 |
| PMID | 36332718 |
| DOI | 10.1016/j.tox.2022.153369 |
| MeSH | Female; Rats; Animals; Herbicides; Neurogenesis; Glycine; Hippocampus; Neurotoxicity Syndromes; Glyphosate |