Melatonin ameliorates glyphosate- and hard water-induced renal tubular epithelial cell senescence via PINK1-Parkin-dependent mitophagy.
Ecotoxicol Environ Saf · 2023 · 255:114719 · PMID 37032573 · 등급5 동물·현장 동물시험 · 발암성 > 산화스트레스·기전 · 포유동물
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글리포세이트(Gly)와 경수(Hwt)의 조합은 농업 지역사회에서 만성 간질신염(CINAC)의 의심 위험 인자이다. 축적된 미토콘드리아 손상과 근위 세뇨관 상피세포(PTE) 세포 노화가 CINAC 병인에 관여한 것으로 알려져 있다. 멜라토닌(Mel)은 잠재적인 미토콘드리아 기능 및 신장 보호 특성을 가지지만, CINAC에서의 역할과 기전은 알려지지 않았다. 본 연구에서는 마우스에게 다양한 용량의 Gly를 Hwt와 함께 경구 투여하고(Gly: 100 mg/kg·체중/일 및 0.7 mg/L; Hwt: 2,500 mg/L CaCO3 및 250 mg/L Ca2+) 다른 기간 동안(12주 및 36주) 조직학적 검사, 투과전자현미경(TEM), 면역형광(IF) 분석, 면역조직화학염색(IHC), 웨스턴 블롯팅, ELISA 및 키트를 이용한 생화학적 분석을 통해 PTE 세포 노화와 PTEN 유도 것으로 추정되는 단백질 키나아제 1 (PINK1)-파킨(Parkin) RBR E3 유비퀴틴 단백질 리가아제(Parkin)-의존성 미토파지(mitophagy)를 검출하였다. 동일한 분석을 Mdivi-1(미토파지 억제제, 복강 내 투여 10 mg/kg·체중, 주 2회 12주간) 또는 Mel(복강 내 투여 10 mg/kg·체중, 매일 1회 12주간)과 조합하여 고농도로 노출된 후 수행하였다. Gly와 Hwt의 조합(Gly-Hwt)은 P16-P21 의존성 PTE 세포 노화, 미토콘드리아 분열 및 산화 스트레스를 유의하게 증가시켰고, 높은 용량에서는 결함 있는 자가포식 흐름을 동반하는 PINK1-Parkin 매개 미토파지를 활성화시켰으나 낮은 용량에서는 자가포식 흐름은 변화가 없었다. Mdivi-1 투여 후 노화가 개선되었으며, 이는 미토파지가 세포 노화에 관여함을 시사한다. Mel은 Gly-Hwt로 유도된 노화를 유의하게 감소시켰다. 또한, PINK1-Parkin 의존성 미토파지와 자가포식 흐름이 현저하게 향상되었고, 미토콘드리아 분열 및 후속 산화 손상의 감소로 입증되면서 미토콘드리아 기능이 개선되었다. 따라서 Gly와 Hwt는 PINK1-Parkin 매개 미토파지를 통해 PTE 세포 노화를 시너지적으로 촉진하며, Mel은 미토파지 조절을 통해 신장 보호 효과를 나타내어 노화 관련 CINAC에 대한 치료적 응용 가능성을 시사한다.ORIGINAL ABSTRACT
The combination of glyphosate (Gly) and hard water (Hwt) is a suspected risk factor for chronic interstitial nephritis in agricultural communities (CINAC). Accumulated mitochondrial damage and proximal tubular epithelial (PTE) cell senescence have been implicated in CINAC pathogenesis. Melatonin (Mel) has potential mitochondrial function and renoprotective properties, but its role and mechanism in CINAC are unknown. Here, we detected PTE cell senescence and PTEN-induced putative protein kinase 1 (PINK1)-parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase (Parkin)-dependent mitophagy in mice orally administered with different doses of Gly combined with Hwt (Gly: 100 mg/kg·bw and 0.7 mg/L; Hwt: 2,500 mg/L CaCO3 and 250 mg/L Ca2+) for different durations (12 and 36 w) using histological examination, transmission electron microscopy (TEM), immunofluorescence (IF) analysis, and immunohistochemistry (IHC), immunoblotting, ELISA and biochemical assays with kits. The same assays were performed after combination treatment with Mdivi-1 (an inhibitor of mitophagy, i.p. 10 mg/kg·bw, twice a week for 12 w) or Mel (i.p. 10 mg/kg·bw, once a day for 12 w) under high-level exposure. Gly combined with Hwt (Gly-Hwt) significantly increased P16-P21-dependent PTE cell senescence, mitochondrial fission and oxidative stress, and activated PINK1-Parkin-mediated mitophagy, accompanied by defective autophagic flux at high doses but unaltered autophagic flux at low doses. Improved senescence occurred after Mdivi-1 administration, suggesting that mitophagy is involved in cellular senescence. Mel significantly decreased senescence induced by Gly-Hwt. Furthermore, PINK1-Parkin-dependent mitophagy and autophagic flux were markedly enhanced, and mitochondrial function was improved, as evidenced by reductions in mitochondrial fission and subsequent oxidative damage. Thus, Gly and Hwt synergistically promote PTE cell senescence through PINK1-Parkin-mediated mitophagy, and Mel exerts renoprotective effects by modulating mitophagy, suggesting therapeutic applications in ageing-related CINAC.| 저자 | Zhang, L.; Ding, F.; Wu, X.; Wang, R.; Wan, Y.; Hu, J.; Zhang, X.; Wu, Q. |
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| 저널 | Ecotoxicology and environmental safety |
| 권·호·쪽 | 255, 114719 |
| PMID | 37032573 |
| DOI | 10.1016/j.ecoenv.2023.114719 |
| MeSH | Mice; Animals; Mitophagy; Protein Kinases; Melatonin; Reactive Oxygen Species; Cellular Senescence; Ubiquitin-Protein Ligases; Glyphosate; Quinazolinones |