Estrogens and endocrine-disrupting chemicals differentially impact the bioenergetic fluxes of mammary epithelial cells in two- and three-dimensional models.
Environ Int · 2023 · 179:108132 · PMID 37657410 · 등급5 동물·현장 원저 · 비발암 건강영향 > 내분비교란 · 포유동물
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호르몬 신호 전달에 민감하기 때문에 유방샘은 에스트로겐 신호 경로를 방해하고 유방 발달 결함을 유발할 수 있는 환경 오염 물질인 내분비계 교란 화학물질(EDCs) 연구의 감시 기관으로 자주 언급된다. EDCs가 유방 상피세포 대사에 어떻게 영향을 미치는지에 대해서는 아직 문서화되지 않았다. 본 연구에서는 에스트로겐과 EDCs가 유방샘 대사를 조절하는 방식을 연구하기 위해, 단층 배양된 세포와 비교하여 마우스 유방 상피 오가노이드를 이용한 생체 에너지 흐름 분석을 수행하였다. 비스페놀 A(BPA), 그 유사체인 BPS, 새로운 BPA 대체 공중합체인 TritanTM, 그리고 제초제 글리포세이트를 포함한 여러 EDCs를 테스트하였다. 우리는 에스트로겐이 2차원 및 3차원 모델에서 배양될 때 유방 상피세포 대사를 다르게 재프로그래밍함을 보고하였다. 또한 특정 EDCs가 생체 에너지 흐름을 변화시키는 것이 입증되어, 이 분자들의 새로운 잠재적 유해 영향을 확인하였다. 특히, 오가노이드는 낮은 농도의 EDC에 더 민감하여 다양한 환경 오염 물질의 영향을 스크리닝하는 핵심 모델임을 강조하였다. 기전적으로, 전사체 분석 결과 EDCs가 오가노이드 내 에스트로겐 표적 유전자 조절 및 대사 유전자 발현을 방해했음이 밝혀졌다. 나아가, 항에스트로겐제인 풀베스란트(fulvestrant)와 공동 처리했을 때 이러한 EDC의 대사 영향이 차단되었으며, 이는 적어도 부분적으로 이들이 에스트로겐 수용체 활성 조절을 통해 작용함을 시사한다. 마지막으로, 유방 오가노이드가 장기간의 EDC 노출 연구를 수행하여 기관 형성/형태 형성의 변화를 연구하는 데 사용될 수 있으며, 과거 임신이 유방 상피 오가노이드의 특정 EDCs에 대한 민감도를 조절할 수 있음을 입증하였다. 전반적으로, 본 연구는 에스트로겐과 EDCs가 단층 및 오가노이드 배양에서 유방 상피세포 대사를 조절함을 보여준다. EDC의 대사적 영향을 더 잘 이해하는 것은 유방샘 발달 및 기능에 대한 그들의 유해한 영향을 더 잘 인식하게 할 것이다.ORIGINAL ABSTRACT
Due to its sensitivity to hormonal signaling, the mammary gland is often referred to as a sentinel organ for the study of endocrine-disrupting chemicals (EDCs), environmental pollutants that can interfere with the estrogen signaling pathway and induce mammary developmental defects. If and how EDCs impact mammary epithelial cell metabolism has not yet been documented. Herein, to study how estrogens and EDCs modulate mammary gland metabolism, we performed bioenergetic flux analyses using mouse mammary epithelial organoids compared to cells grown in monolayer culture. Several EDCs were tested, including bisphenol A (BPA), its close derivative BPS, a new BPA replacement copolyester called TritanTM, and the herbicide glyphosate. We report that estrogens reprogrammed mammary epithelial cell metabolism differently when grown in two- and three-dimensional models. Specific EDCs were also demonstrated to alter bioenergetic fluxes, thus identifying a new potential adverse effect of these molecules. Notably, organoids were more sensitive to low EDC concentrations, highlighting them as a key model for screening the impact of various environmental pollutants. Mechanistically, transcriptomic analyses revealed that EDCs interfered with the regulation of estrogen target genes and the expression of metabolic genes in organoids. Furthermore, co-treatment with the anti-estrogen fulvestrant blocked these metabolic impacts of EDCs, suggesting that, at least partially, they act through modulation of the estrogen receptor activity. Finally, we demonstrate that mammary organoids can be used for long-term studies on EDC exposure to study alterations in organogenesis/morphogenesis and that past pregnancies can modulate the sensitivity of mammary epithelial organoids to specific EDCs. Overall, this study demonstrates that estrogens and EDCs modulate mammary epithelial cell metabolism in monolayer and organoid cultures. A better understanding of the metabolic impacts of EDCs will allow a better appreciation of their adverse effects on mammary gland development and function.| 저자 | Lacouture, A.; Breton, Y.; Weidmann, C.; Goulet, S. M.; Germain, L.; Pelletier, M.; Audet-Walsh, É. |
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| 저널 | Environment international |
| 권·호·쪽 | 179, 108132 |
| PMID | 37657410 |
| DOI | 10.1016/j.envint.2023.108132 |
| MeSH | Female; Pregnancy; Animals; Mice; Epithelial Cells; Signal Transduction; Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions; Endocrine Disruptors; Environmental Pollutants; Estrogens; Energy Metabolism; Bisphenol A Compounds |