Unraveling the Carcinogenic Mechanisms of Food Contaminants: An Integrated in Silico Framework Combining Network Toxicology, Machine Learning, and Molecular Docking.
J Food Sci · 2025 · 90:e70697 · PMID 41246859 · 등급6 세포·모델 모델링연구 · 발암성 > 동물 발암시험 · 식이
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식품 오염은 발암 잠재력을 지닌 심각한 전 세계적 건강 위협을 제기하지만, 오염물질과 암을 연결하는 분자 경로는 여전히 불분명하다. 본 연구는 널리 퍼진 아홉 가지 식이 오염물질인 글리포세이트, 퍼플루오로옥탄설폰산염, 니트로사민, 펜타브로모디페닐 에테르, 메틸수은, 다이옥신, 아크릴아마이드, 피롤리진 알칼로이드 및 아플라톡신이 매개하는 발암 효과의 주요 분자 표적을 규명하고자 하였다. 여러 온라인 데이터베이스를 활용하여 이러한 오염물질과 관련된 표적 유전자를 식별하고 범암(pan-cancer) 분석을 수행한 후, 교차되는 유전자들에 대해 단백질-단백질 상호작용(PPI) 분석 및 시각화를 실시하였다. 이후 잠재적 기전을 밝히기 위해 유전자 온톨로지(GO) 및 키토 학회 유전체학(KEGG) 기능 풍부성 분석을 수행하였으며, 특히 상당한 경로 연관성을 보이는 유방암(BRCA), 전립선암(PRAD), 그리고 대장암(COAD)에 초점을 맞추었다. 허브 유전자들은 cytoscape의 위상 알고리즘(Centiscape, MCODE 및 cytohubba의 MCC), 머신러닝 검증, 가중치 유전자 공동 발현 네트워크 분석(WGCNA)을 결합한 통합 전략을 통해 우선순위가 지정되었다. 오염물질과 허브 유전자 간의 상호작용을 조사하기 위해 분자 도킹 시뮬레이션이 수행되었다. 본 연구는 69개의 범암 교차 표적을 확인하였으며, 풍부성 분석 결과 유의미한 암 관련 경로들이 나타났다. 허브 유전자 우선순위 지정은 BRCA에서 JUN, COAD에서 CDC42, 그리고 PRAD에서 MAPK14를 중요한 조절 표적으로 지목하였다. 더 캔서 게놈 아틀라스(TCGA) 데이터를 이용한 검증은 해당 종양의 각기 다른 악성 종양 전반에 걸쳐 통계적으로 유의미한 차등 발현 패턴($p < 0.05$)을 확인하였다. 유전자 세트 풍부성 분석(GSEA)은 종양 진행 기전과 일치하는 경로 활성화 프로파일을 개괄하였다. 분자 도킹 시뮬레이션은 오염물질과 식별된 허브 표적의 구조적 도메인 사이에 강한 결합 친화도(결합 에너지 $\leq -5.0 \text{ kcal/mol}$)를 입증하였으며, 이는 이러한 식품 오염물질과 암 발생 간의 잠재적인 기전적 연관성을 시사한다.ORIGINAL ABSTRACT
Food contamination poses a significant global health threat with carcinogenic potential, though the molecular pathways connecting contaminants to cancer remain poorly understood. This study sought to identify key molecular targets mediating the carcinogenic effects of nine prevalent dietary contaminants: glyphosate, perfluorooctane sulfonate, nitrosamines, pentabromodiphenyl ethers, methylmercury, dioxins, acrylamide, pyrrolizidine alkaloids, and aflatoxin. Using multiple online databases, we identified target genes associated with these contaminants and pan-cancer, then conducted protein-protein interaction (PPI) analysis and visualization on intersecting genes. Subsequent gene ontology (GO) and Kyoto encyclopedia of genes and genomes (KEGG) functional enrichment analyses were performed to uncover potential mechanisms, with a focus on breast (BRCA), prostate (PRAD), and colon (COAD) carcinomas due to their significant pathway associations. Hub genes were prioritized through an integrative strategy combining topological algorithms in cytoscape (Centiscape, MCODE, and cytohubba's MCC), machine learning validation, and weighted gene co-expression network analysis (WGCNA). Molecular docking simulations were conducted to examine interactions between contaminants and hub genes. The study identified 69 pan-cancer-intersected targets, with enrichment analyses revealing significant cancer-associated pathways. Hub gene prioritization pinpointed JUN in BRCA, CDC42 in COAD, and MAPK14 in PRAD as critical regulatory targets. Validation using The Cancer Genome Atlas (TCGA) data confirmed statistically significant differential expression patterns (p < 0.05) for these targets across respective malignancies. Gene set enrichment analysis (GSEA) outlined pathway activation profiles consistent with tumor progression mechanisms. Molecular docking simulations demonstrated strong binding affinities (binding energy ≤ -5.0 kcal/mol) between contaminants and structural domains of the identified hub targets, suggesting potential mechanistic links between these food contaminants and cancer development.| 저자 | Chen, B.; Li, M.; Gu, Y.; Lou, W.; Huang, S.; Mao, F.; Tan, L.; Wang, Z. |
|---|---|
| 저널 | Journal of food science |
| 권·호·쪽 | 90(11), e70697 |
| PMID | 41246859 |
| DOI | 10.3892/ol.2024.14410 |
| MeSH | Humans; Carcinogens; Carcinoma; Food Contamination; Genes, Neoplasm; Machine Learning; Molecular Docking Simulation; Neoplasms |